دراسة أميركية جديدة تكشف أسرار الطفرات التي تصيب الجين المسبب لمرض التليف الكيسي

كشفت دراسة أميركية جديدة عن أسرار الطفرات التي تصيب الجين المسبب لمرض التليف الكيسي المقاوم للعلاج، في خطوة تمنح الأمل لاكتشاف علاجات جديدة للمرضى الذين لا يستجيبون للأدوية المتاحة.

وأجرى الدراسة باحثون من المركز الطبي لجامعة فاندربيلت في الولايات المتحدة، ونشرت نتائجها في مجلة وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم (Proceedings of the National Academy of Sciences) في أبريل/نيسان الماضي، وكتب عنها موقع يوريك أليرت.

تعتبر عملية التنفس عملية طبيعية وأساسية يقوم بها معظم الناس دون تفكير، ولكنها قد تكون عملية شاقة للغاية لمرضى التليف الكيسي. ويحدث التليف الكيسي -وهو مرض وراثي- نتيجة حدوث طفرات في الجين الذي يصنع بروتين منظم التوصيل الغشائي للتليف الكيسي (Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR))، والبروتينات هي آلات دقيقة تؤدي وظائف محددة داخل الخلية، وتكون التعليمات الخاصة بصنع كل بروتين مشفّرة في الحمض النووي على شكل جينات، وتحدد هذه التعليمات أي حمض أميني يجب استخدامه في كل موضع ضمن السلسلة لصنع بروتين معين.

ويشكل بروتين منظم التوصيل الغشائي للتليف الكيسي قناة أيونية موجودة في الخلايا الظهارية التي تبطن معظم أجزاء الجهاز التنفسي. ويتكوّن بروتين القناة من 5 نطاقات: نطاقان عابران للغشاء، ونطاقان لارتباط النوكليوتيدات، ونطاق تنظيمي. يقوم نطاقا ارتباط النوكليوتيدات بتزويد الناقل بالطاقة.

تقوم القنوات الأيونية بنقل الذرات أو الجزيئات المشحونة كهربائيا من داخل الخلية إلى خارجها، أو من خارج الخلية إلى داخلها. في الرئة، تنقل قناة منظم التوصيل الغشائي للتليف الكيسي الأيونية أيونات الكلوريد من داخل الخلية إلى خارجها.

تؤدي الطفرات في منظم التوصيل الغشائي للتليف الكيسي إلى نقص في نقل الأيونات في الخلايا الظهارية الرئوية، واختلال في حركة الأهداب المسؤولة عن نقل المخاط، وتراكم المخاط، وحدوث العدوى، وفي النهاية الوفاة.

يكون المخاط في الرئتين رقيقا وزلقا عادة، ولكن مخاط مرضى التليف الكيسي يكون سميكا ولزجا، مما يسد المسالك الهوائية ويصعّب التنفس، وتشبه المعاناة مع التليف الكيسي المعاناة من أسوأ حساسية موسمية يمكن أن يعاني منها الإنسان.

إقناع البروتين بالاستجابة للدواء

على الرغم من أن التليف الكيسي لا يزال مميتا، فإن نوعية حياة العديد من المرضى قد تحسن بفضل الأدوية الثورية التي وافقت عليها إدارة الغذاء والدواء الأميركية في السنوات الأخيرة. وعلى الرغم من أن جميع هذه العلاجات تستهدف منظم التوصيل الغشائي للتليف الكيسي، فإن معظم المرضى لا يستجيبون جيدا لهذه الأدوية.

وحللت الدراسة كلا من الطفرات لدى المرضى المستجيبين بشكل انتقائي وضعيفي الاستجابة، وكشفت عن المحددات الجزيئية للاستجابة للدواء.

يتم تصنيف متغيرات منظم التوصيل الغشائي للتليف الكيسي على نطاق واسع على أنها 3 فئات، الفئة الأولى متغيرات تمثل قنوات لا تعمل، والفئة الثانية هي متغيرات تكون فيها القنوات مطوية بشكل خاطئ، والفئة الثالثة وهي متغيرات لا تفتح فيها أبواب القنوات بالشكل الصحيح.

على الرغم من ظهور مركّبات مصحّحة ثورية لعلاج التليف الكيسي، لا يزال 10% من المصابين بالمرض دون خيارات علاجية، ويحمل نحو 3% من إجمالي المصابين طفرات من الفئة الثانية ضعيفة الاستجابة.

أظهرت النمذجة الهيكلية الحاسوبية أن أحد المصححات فشل في توفير استقرار كاف لنطاق ارتباط النوكليوتيدات 1 لدى المرضى ضعيفي الاستجابة. و كشفت الدراسة عن نقاط ضعف بنيوية في نطاق ارتباط النوكليوتيدات 1 يجب استهدافها لعلاج هذه الحالات.

وتوفر الدراسة إطارا لفهم العيوب الكامنة في مراقبة جودة البروتين والخلل البنيوي في متغيرات منظم التوصيل الغشائي للتليف الكيسي التي لا تستجيب للعلاجات الحالية، بما يسهم في توسيع نطاق الخيارات العلاجية لتشمل جميع المتغيرات القابلة للاستهداف.